假性紫羅蘭酮在微反應器中被硫酸催化環化
原文標題：《Cyclization ofPseudoionone Catalyzed by Sulfuric Acid in a Microreactor》
原文出處：Chem.Eng. Technol. 2016, 39, No. 5, 849–856
涉及VA中間體
摘要：本文開發了一種微反應器系統，以研究硫酸催化假性紫羅蘭酮（PI）的環化。在各種條件下探討了PI的轉化率以及對α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的選擇性。我們研究了停留時間、硫酸/PI的摩爾比（M比）、反應溫度和硫酸濃度對反應的影響。我們發現硫酸濃度在反應體系中起著至關重要的作用，這可能極大地影響轉化率和選擇性。在優化的條件下，該反應可獲得高產率的β-紫羅蘭酮以及α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的總產率。我們詳細確定了副產物的形成，通過優化反應參數可以抑制副反應。
關鍵詞：環化，紫羅蘭酮，微通道，微反應器，假性紫羅蘭酮
1.前言
紫羅蘭酮（包括α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮在內）在香料和制藥工業中都是重要的化學物質。由于從相應的花朵中提取是不經濟的，因此通過化學方法合成它們非常重要[1]。對于制藥工業，紫羅蘭酮已被廣泛用作合成許多藥物的中間體。例如，由β-紫羅蘭酮合成維生素A是目前最具競爭力和優勢的技術之一。如今，市售的紫羅蘭酮主要是通過液態酸催化的假性紫羅蘭酮（PI）的環化反應合成的，反應速度很快且放熱度很高。通常，該反應在攪拌的反應器中進行，將PI緩慢加入到硫酸和有機相的兩相混合物中[2]。由于在這種反應器中有限的傳熱和傳質速率，該反應通常在非常低的溫度下進行以確保過程安全并避免副產物的形成，這使得過程耗時且耗能。此外，大量使用硫酸會產生不良的廢酸。為了避免與液體酸的分離和再利用相關的問題，將固體酸應用于催化環化反應被認為是另一種綠色途徑。已經開發了幾種固體酸催化劑，包括分子篩催化劑、大分子網狀雜交催化劑等[3-6]。但是，該方法的效果遠不能令人滿意。
微反應器為克服大量放熱和廢酸的關鍵問題提供了另一種選擇。由于具有提供高傳質和高傳熱速率的能力、改進的過程控制以及整體設備尺寸的減小，微反應器在現代化學工業領域中對過程強化具有廣闊的前景[7-14]。微反應器具有非常高的表面積與體積之比，特別適合用于多相和高放熱過程。對于PI的環化，由于可以容易地除去反應熱，因此可以升高反應溫度以提高反應速率。而且，微反應器可以在PI的環化過程中提供有效的混合，從而大大減少了硫酸的使用。由于具有如此多的優勢，許多研究致力于微反應器中紫羅蘭酮的合成[15-17]。巴斯夫開發了一種微反應器系統來處理PI的環化反應，并有效提高了紫羅蘭酮的收率[15]。 Haber等在PI的環化中應用多進樣微反應器，可以在系統中顯著降低熱點溫度[17]。除了這些研究之外，我們對微反應器中反應特性的深入了解仍然有限。盡管通過液體酸將PI環化已成功應用于商業生產，但其詳細機理和動力學仍不清楚。微反應器不僅是安全、經濟地處理反應的新型反應器，而且還可以作為研究反應機理和動力學的有效工具。Kashid等研究了其反應機理和動力學，并提出了反應網絡和動力學模型[2，16]。在他們的研究中，微反應器用于捕獲中間體并監測PI環化的動力學，這是常規離線技術難以研究的[16]。先前的研究表明，紫羅蘭酮異構體的分布在很大程度上取決于液體酸催化劑的性質，例如硫酸主要生成β-紫羅蘭酮，磷酸、富馬酸和其他弱酸，則主要生成α-紫羅蘭酮[18，19 ]，而BF3-Et2O（一種路易斯酸），則主要產生γ-紫羅蘭酮[20]。這表明酸的強度對反應有很大影響，應進行進一步的研究。
在本次工作中，微反應器被用作研究PI環化的有效工具，尤其是酸強度的影響。通過組裝微型混合器、延遲回路、淬滅裝置和溫度測量系統來構建微反應器系統，以系統地研究PI的環化。本次工作的目的是通過降低酸/PI的摩爾比（M比）來更好地控制流動條件和停留時間，并減少廢酸水的量。此外，我們還詳細研究了副產物的形成。
2.實驗
2.1兩相系統中PI的環化
選擇以10 wt％PI的1,2-二氯乙烷（DCE）溶液作為反應有機相。酸相中的硫酸濃度分別為70 wt％、84 wt％和98 wt％。在兩相系統中，PI被轉移到分散的酸相液滴中，與硫酸進行反應，如圖1所示。硫酸在PI的環化反應中充當催化劑。正如Kashid等人所提出的[16]，PI（1）在硫酸存在下被質子化為（2）并形成碳正離子（3）。碳正離子（3）通過可逆反應轉化為環狀碳正離子（5）或轉化為（4）。假設可逆反應的平衡點A是瞬時的。（4）在淬滅過程中被水分解形成作為重要副產物的10-羥基衍生物（10-HY）。假設在（3）和（4）之間有一個瞬時平衡點A。環狀碳正離子（5）可以進一步轉化為質子化的α-紫羅蘭酮（6）和質子化的β-紫羅蘭酮（7）。β-紫羅蘭酮比α-紫羅蘭酮具有更高的熱力學穩定性，因此，質子化的α-紫羅蘭酮（6）可以通過環狀碳正離子（5）轉變為質子化的β-紫羅蘭酮（7）。在（5）和（6）之間還假設了瞬時平衡B。由于PI的質子化非常重要，因此可以通過用水稀釋酸濃度來輕松終止反應。
圖1. 兩相系統中PI的環化
2.2設備
如圖2a所示，由316不銹鋼制成的微混合器包括一個預熱區和一個混合區。預熱區具有兩個寬度分別為1.5毫米和高度為0.5毫米的通道，分別用于將每種流體加熱到所需溫度。混合區為鋸齒形通道，總長度為51.45 mm，彎曲角度為120度，通道的高度等于0.5毫米。在混合區中，硫酸以液滴形式分散并開始與PI溶液反應。引入彎曲可以促進熱量和質量的傳遞，這有利于溫度的控制[21]。
圖2. 微型反應器系統的示意圖：（a）微型混合器，（b）微型反應器系統
微反應器系統的示意圖在圖2b中示出。硫酸和PI溶液通過兩個注射泵（Longer Pump LSP02-1B）輸送到微反應器系統中。將微混合器和內徑為1.2mm的延遲環浸入水浴中以控制反應溫度。延遲環的固定長度為400 mm，因此可以通過更改進料流速來調整停留時間或反應時間。為了精確地控制反應時間，我們通過誘導高流速的水流來淬滅流體混合物。在微型反應器系統中集成了兩個商用熱電偶，分別監控反應和淬滅溫度。系統達到穩態后，收集淬火的樣品進行分析。
2.3 分析
樣品中反應產物的總量被定量。樣品用新鮮DCE萃取幾次，并且每次將有機相混合在一起。這確保了可以收集所有有機材料。由于有機相含有一些硫酸，因此用飽和的碳酸氫鈉溶液中和。混合物如上所述再次萃取幾次。最終的有機相主要由PI、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮、10-羥基衍生物（10-HY）、脫水副產物（DB）和其他一些不確定的副產物組成。通過電子分析天平稱重最終的有機相，并通過帶有火焰離子化檢測器的氣相色譜儀（GC，Agilent 7890A）測量組分濃度。由于缺乏標準的α-紫羅蘭酮、副產物10-HY和DB，因此假定它們在GC中與β-紫羅蘭酮具有相同的響應因子，以達到α-紫羅蘭酮質量分數的10 -HY和DB處于收集的有機相中。
PI的轉換率X，對β-紫羅蘭酮選擇性Sβ，對α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的總選擇性Sα+β，α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的總收率Yα+β，10-HY的收率Y10-HY和通過等式計算的DB產率YDB。1-6計算式列于下：
其中MPI，Morg，Worg-PI，Worg-α，Worg-β，Worg-10-HY和W org-DB分別是PI的進料質量，收集的有機相質量，PI的質量分數，最終收集的有機相中分別含有α-紫羅蘭酮，β-紫羅蘭酮，10-HY和DB的質量分數。MPI是通過PI溶液的進料速度和采樣時間計算得出的PI的進料質量。
3.結果與討論
3.1液-液兩相系統（LLTPS）中β-紫羅蘭酮的分布
對于不混溶的相反應，PI在酸相和有機相之間的分布很重要。但是，由于PI與硫酸反應，因此無法直接獲得此信息。由于β-紫羅蘭酮具有與PI和α-紫羅蘭酮相似的結構，因此可以使用β-紫羅蘭酮來測量PI的相分布參數。將β-紫羅蘭酮（11.3 wt％）和不同的硫酸溶液上樣并在樣品管中劇烈混合以達到相平衡。通過離心機（RJ-TGL-16G）進行相分離后，可以計算出分布結果。
結果顯示在圖3中。圖中y軸表示提取到酸相中或停留在有機相中的β-紫羅蘭酮的比例。我們可以看出，當更多的稀硫酸和更少的硫酸用作酸相時，β-紫羅蘭酮主要停留在有機相中。這意味著隨著硫酸濃度的增加，PI在硫酸溶液中的溶解度提高。這可能是在常規反應器中將高濃度硫酸或大量硫酸溶液用于PI的環化反應的原因，因為這些反應器中的傳質系數受到限制。對于微反應器，由于傳質系數比常規反應器高2-3個數量級[22-24]，圖3中的結果顯示出降低酸濃度或酸溶液用量的前景廣闊。
圖3. 液-液兩相系統中β-紫羅蘭酮的分布
3.2PI的轉換率
圖4給出了不同停留時間和硫酸濃度下的PI的轉化率結果。顯然，硫酸濃度對反應速率有很大的影響。當使用70wt％的硫酸催化時，即使停留時間達到85s，反應速度也很慢并且PI的轉化率低于10％。當硫酸的濃度改變為84wt％和98wt％時，反應速率明顯增加。對于98 wt％的硫酸，PI的轉化率隨停留時間的增加而迅速增加，并且當停留時間為85 s時，可獲得近95％的轉化率。這些結果主要有兩個原因：首先，如前所述，隨著較高的硫酸濃度，PI向酸相的轉移速率明顯增加。其次，硫酸濃度越高，質子化能力越強，越有利于環化反應。
圖4. 停留時間和硫酸濃度對PI轉化率的影響
圖5繪制了在不同溫度下PI轉化率與酸/PI摩爾比（M比）的關系。如圖所示，M比對反應有顯著影響。在實驗條件下，PI的轉換率隨較高的M比率而增加。由于該比率與用作催化劑的硫酸的量密切相關，因此較大的M比率有利于提高反應速率。另外，當酸相的流速增加時，形成更多的酸滴，導致更高的傳質速率，這也提高了反應性能。在42s的停留時間內，即使M比率超過4.0，即使在20℃的低溫下，PI也幾乎完全轉化。考慮到反應溫度對PI轉化率的影響效果也很顯著。在較低的M比率下，當溫度從20℃升高到80℃時，PI的轉化率迅速增加，這隨著反應速率的增加是合理的。但是，在較高的M比率下，溫度的影響不太明顯。
圖5. M比和溫度對PI轉化率的影響
3.3α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的選擇性
PI的環化產生兩種期望的產物，α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮。它們都是香水的重要成分，而β-紫羅蘭酮也被廣泛用作醫學中間體。因此，α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的選擇性是介導不同目的生產過程的關鍵參數。在這項工作中，研究了諸如停留時間、M-比、反應溫度和硫酸濃度等各種因素對α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮選擇性的影響。
圖6展示了在溫度為50℃和80℃下停留時間對α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮選擇性的影響。α-紫羅蘭酮+β-紫羅蘭酮的選擇性隨著停留時間的延長而迅速降低，尤其是在80℃的溫度下下。溫度為80℃時，隨著停留時間的增加，β-紫羅蘭酮的選擇性降低，而在50℃下，停留時間越長，β-紫羅蘭酮的選擇性越高。如前2.1所述，形成β-紫羅蘭酮的重要途徑是α-紫羅蘭酮異構化為β-紫羅蘭酮。曲線的頂點可以通過α-紫羅蘭酮的連續反應來解釋，因為PI在圖6中的所有實驗條件下均已完全反應。但是，當反應溫度高于80℃時，進一步轉化為氯仿的副產物的反應速率兩個紫羅蘭酮占主導地位，導致沒有產生頂點。此處的結果表明，精確控制停留時間和溫度對于調節產物分布非常重要，這是微反應器相對于常規反應器的明顯優勢。
圖6. 停留時間和溫度對α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮選擇性的影響
α-紫羅蘭酮和b-紫羅蘭酮的選擇性相對于M比的變化曲線如圖7所示。對于98wt％的硫酸，增加M比會導致β-紫羅蘭酮和α+β-紫羅蘭酮的選擇性急劇降低。這是因為硫酸不僅充當目標反應的催化劑，而且還增強了副反應。伴隨更高的M比，副產物急劇上升。當使用84wt％的硫酸時，發現有趣的現象，因為β-紫羅蘭酮和α+β-紫羅蘭酮的選擇性均隨M比的變化不明顯地變化，同時伴隨著選擇性的輕微波動。這表明，對于84wt％的硫酸，副反應的反應速率和α-紫羅蘭酮向β-紫羅蘭酮的異構化反應同步減慢。當98wt％的質子化能力高于84 wt％的硫酸時，副反應，主要是聚合，受硫酸的質子化能力的影響更大。因此，我們發現降低硫酸濃度是抑制副反應（主要是聚合反應）和提高α+β-紫羅蘭酮選擇性的有效方法，特別是在相對較高的溫度下。從圖7還可以得出結論，在總α+β-紫羅蘭酮中，含98wt％硫酸的β-紫羅蘭酮的比例遠高于含84wt％硫酸的β-紫羅蘭酮的比例，這說明較高的硫酸濃度促進了β-紫羅蘭酮的形成，較低的硫酸濃度刺激了α-紫羅蘭酮的形成。
圖7. M比和硫酸濃度對α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮選擇性的影響
3.4副產物
在停留時間為11 s，M比為3.0，反應溫度為20℃和H2SO4濃度為84wt％的反應條件下獲得的產物的GC分析得到了兩種主要副產物B和C，其保留時間分別為19.8min和20.2min（如圖8a），而在停留時間為42 s，M比為2.0，反應溫度為80℃，H2SO4濃度為84wt％的情況下進行的產物的GC分析得到的副產物A的保留時間為16.3min（如圖8b）。為了確定副產物的結構，采用了氣相色譜-質譜（GC-MS）聯用。副產物B和C的質譜表明，它們都具有相同的MS指紋圖譜，分子量為210 g·mol-1。這兩種副產物由Kashid等人鑒定，文獻[16]中介紹為6,10-二甲基十一烷基-3,5-二酮-10-羥基-2-酮的兩個異構體。圖8b中的副產物A應該是1,1,6-三甲基-1,2,3,4-四氫萘（C13H18），其標準質譜與副產物A的標準質譜相似，且相似度為97％。在以下部分中，將詳細研究副產物的形成。
圖8. 在不同條件下產物混合物的GC色譜圖
與聚合的副反應不同，10-HY的副產物主要在相對較低的溫度下形成。我們研究了微反應器系統中10-HY的形成，以確定不同參數的影響。圖9比較了在不同操作條件下的10-HY產率和a + b紫羅蘭酮產率。如圖9a所示，在更長的停留時間下，10-HY的產率首先增加至高潮，然后降低，同時α+β-紫羅蘭酮的產率總體上升高。結果證實了Kashid等人提出的機制。10-HY的形成是可逆的反應（見圖1中的平衡A），其平衡是瞬時的。開始時，PI轉化連續引起10-HY產率的提高，這也是紫羅蘭酮產率提高的原因。隨著反應的繼續和碳正離子（3）變成（5），平衡A沿相反方向移動，導致10-HY產率降低。由于84wt％硫酸中的水含量較高，因此中間體（4）將快速水解，這對于形成10-HY是有利的。這解釋了為什么所需產物的收率在短停留時間內低于10-HY。關于98wt％的硫酸，該高濃度抑制了（4）的形成，導致以下事實：α+β-紫羅蘭酮的產率總是大于10-HY的產率。簡而言之，高濃度的硫酸和長的停留時間可以減少10-HY的量。
圖9. 停留時間、M比、溫度和硫酸濃度對10-HY形成的影響
圖9b繪制了在不同溫度下α+β-紫羅蘭酮和10-HY的產率與M比的關系。在20℃和50℃時，隨著M比的提高，α+β-紫羅蘭酮的產率也隨之提高。10-HY的產量首先上升至高潮，然后在20℃下隨著M比的升高而下降。當在50℃，具有較高的M比率時，它減少到幾乎為零，這說明10-HY的形成可以通過更改M比率來影響。隨著溫度從20℃變為50℃，10-HY的收率幾乎降至零。結果表明，在高于50℃的高溫下10-HY的形成大大減少。
當反應溫度高于50℃時，DB是另一重要的副產物。我們還研究了操作條件對DB形成的影響。圖10a表明，更長的停留時間有利于DB的產率，而同時α+β-紫羅蘭酮的選擇性降低。反應溫度為50℃和80℃的結果表明，降低溫度可以大大減少DB的形成并提高α+β-紫羅蘭酮的選擇性。圖10b繪制了不同硫酸濃度下α+β-紫羅蘭酮的選擇性和DB的產率與M比的關系。當反應用98 wt％的硫酸催化時，隨著M比的增加，α+β-紫羅蘭酮的選擇性降低，DB的收率更高。該結果表明，較低的M比可在相對較高的溫度下抑制DB的形成并改善α+β-紫羅蘭酮的選擇性。此外，我們發現，使用84wt％的硫酸形成的DB的量比使用98wt％的硫酸形成的DB的量低得多，這表明當更多的稀硫酸用作催化劑時，DB的形成被抑制。
圖10. 停留時間、M比、溫度和硫酸濃度對DB形成的影響
在優化的條件下，當將98wt％的硫酸用作微反應器系統中的催化劑時，可以在42s內完成反應；在5.0 M比率和20℃下，β-紫羅蘭酮的收率為77％。以84wt％的硫酸作為催化劑，在3.0 M的比值和80℃的溫度下，完全轉化后，在不到11s的時間內，α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的總收率可達93％。
4.結論
本文構建了微反應器系統以將PI環化為α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮。在此系統的基礎上，我們系統地研究了在各種條件下，停留時間、反應溫度、M比和硫酸濃度等條件下PI在液-液兩相系統中的環化作用。其中硫酸濃度在反應體系中起著至關重要的作用。在優化的條件下，我們獲得了77％的β-紫羅蘭酮產率和高達93％的α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮總產率。在微反應器系統中分析了兩種重要副產物的形成，這可為提高α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮的選擇性提供指導作用。
參考文獻（略）
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免責聲明：文章來源《 化工文獻翻譯》-微信公眾號 作者：郭良鑌（譯） 以傳播知識、有益學習和研究為宗旨。 轉載僅供參考學習及傳遞有用信息，版權歸原作者所有，如侵犯權益，請聯系刪除。